近日，中医药学院余海红博士课题组在Nature集团旗下刊物《细胞死亡与疾病》（Cell Death & Disease）（中国科学院一区，IF=9.6）发表题为"KDM4B enhances immune surveillance via demethylating cGAS"的研究论文。该研究成功揭示了KDM4B 是cGAS的特异性去甲基化酶，控制着cGAS从染色质解离及其后续激活，从而为在人类疾病中靶向cGAS甲基化提供了治疗理论依据。余海红博士为论文共通讯，井冈山大学为合作研究单位。这是该课题组继2023年在Cell集团旗下大子刊Cancer cell（中国科学院一区，IF=48.8）报道甲硫氨酸调控cGAS甲基化后，在cGAS-STING信号通路调控肿瘤免疫的又一标志性成果。

环状GMP-AMP合成酶(cGAS) 通过感知胞质DNA，在先天免疫中扮演着至关重要的哨兵角色，然而调控其激活的分子机制仍未完全阐明。本研究鉴定出赖氨酸去甲基化酶4B (KDM4B) 是特异性去除cGAS K350位点甲基化的酶，从而促进cGAS从染色质上解离及其后续激活。基因敲除Kdm4b不仅损害了针对单纯疱疹病毒1型(HSV-1)感染的抗病毒免疫和抗肿瘤反应，同时也降低了抗PD-1免疫疗法的疗效。从机制上讲，KDM4B介导的cGAS 去甲基化对其正确的亚细胞定位和激活至关重要。在自身免疫性疾病背景下，本研究发现，无论是通过遗传学方法还是使用JIB-04 药理学抑制KDM4B 来靶向KDM4B–cGAS信号轴，都能有效改善 Trex1缺陷小鼠 以及来自艾卡迪-古蒂埃雷斯综合征(AGS)患者的外周血单个核细胞 (PBMCs) 中的疾病症状。总之，本研究证明KDM4B是cGAS的特异性去甲基化酶，控制着cGAS从染色质解离及其后续激活，从而为在人类疾病中靶向cGAS甲基化提供了治疗理论依据。

KDM4B增强免疫监视的模式机制图

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41419-025-07792-w（文、图：余海红；审核：华伊、宋明霞）